2007-02-23 lovade Jan Bagge att ta med mina frågor om minocyklin till Reumatikerförbundets forskningsrådsmöte 2007-03-30.
Nedan finns frågorna som jag skickade till Jan Bagge 2007-03-14.

De flesta referenserna är klickbara och öppnar referensen i nytt fönster.

Minocyklin förskrivs mot RA i USA, men verkar i stort sett vara okänt i Sverige. Varför är det så undrar Ingalill Lundvall, medlem i Reumatikerförbundet, som blivit hjälpt av minocyklin.

Frågor till Forskningsrådets möte 30 mars 2007

Bakgrund

Minocyklin (ATC-kod J01AA08) är en antibiotika i gruppen tetracykliner.
Minocyklin är godkänt av FDA (USA-s motsvarighet till Läkemedelsverket), dock ej för indikationen reumatoid artrit.
Minocyklin är inte godkänt av Läkemedelsverket.
Minocyklin är dock tillgängligt i Sverige genom licensförskrivning.
Minocyklin har jämförelsevis milda biverkningar.
Årskostnaden för behandling men minocyklin-generika beräknades 2002 till 582 dollar.

Om EULAR:
“European Leauge Against Rheumatism är den europeiska organisation som representerar patienter, sjuksköterskor, sjukgymnaster, arbetsterapeuter, läkare och forskare. Dess mål är att minska reumatismens börda både för individen och samhället, samt att förbättra behandling, förebyggande och rehabiliteringsåtgärder för rörelseorganens sjukdomar.
Organisationen vill främja samarbetet över nationsgränser och föra ut kunskap till den kliniska dagliga vården.
EULAR ger ut en tidskrift som heter Annals of the Rheumatic Diseases.”(1)

Om ACR:
“AmericanCollege of Rheumatology är den amerikanska motsvarigheten till EULAR. Enda skillnaden är att hos ACR finns inte patientorganisationerna representerade.
En av de mest välrenommerade vetenskapliga tidskrifterna, Arthritis & Rheumatism, publiceras av ACR.
ACR anordnar också en årlig kongress, under november månad. Den är mycket välbesökt av forskare även från andra delar av världen.”(1)

På ACR-s hemsida kan man se de svenska medlemmarna i ACR, auktoriteter och experter inom reumatologi i Sverige:

Om SRF:
“Svensk reumatologisk förening, SRF, är en vetenskaplig sammanslutning av Sveriges reumatologer. Man kan säga att det är den svenska motsvarigheten till de stora utländska organisationerna. SRF arbetar med utbildning på olika nivåer, de svenska kvalitetsregistren som är en förebild inom vården, möten och konferenser, och naturligtvis är SRF ett samarbetsorgan för den svenska reumatologiska forskningen.”(1)

Om Läkemedelsverket enligt deras hemsida:
“Läkemedelsverket ansvarar för godkännande och kontroll av läkemedel, naturläkemedel och medicintekniska produkter. Vår uppgift är att se till att den enskilde patienten, hälso- och sjukvården samt djursjukvården får tillgång till säkra och effektiva produkter och att dessa används ändamålsenligt och kostnadseffektivt.”

Om Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer enligt deras hemsida:
“Läkemedelsverket utarbetar rekommendationer för läkemedelsbehandling i samarbete med specialister från sjukvården. Behandlingsrekommendationerna är baserade på aktuell vetenskap och erfarenhet.”

DMARD = Disease Modifying Anti Rheumatic Drug som på svenska benämns
LARM = Långsamverkande AntiReumatiskt Medel

(RA = Reumatoid Artrit)

Fråga 1

Tabell 1. Förteckning över DMARD som rekommenderas av ACR vid behandling av RA och deras förekomst i svenska rekommendationer

*) Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation reumatoid artrit(3)
§) Svensk Reumatologisk Förening behandlingsrekommendation reumatoid artrit(4)
#) Fanns med i Läkemedelsverkets rekommendationer 1998(5)

Vid jämförelse mellan ACR-s rekommendation och Läkemedelsverkets/
Svensk Reumatologisk Förening rekommendation så finner man stor överensstämmelse men notera att minocyklin saknas i svenska behandlingsrekommendationer.

Minocyklin är ändå inte okänt i Sverige och har även visat sig ha andra egenskaper än de antibakteriella:

• I bakgrundsdokumentation (6) till Läkemedelsverkets behandlings-rekommendationer av RA år 1998 nämns minocyklin under rubriken ”Framtida behandlingsmöjligheter för patienter med reumatoid artrit”:
  ” Intressanta är också nya syntetiska matrix metalloproteinashämmare (MMPI), som kan bromsa destruktionsprocessen i de inflammerade lederna. Exempel på sådana läkemedel är tetracyklin och minocyklin. Andra generationens MMP-hämmare är nu i utvecklingsstadiet. Mycket tyder på att dessa är mer effektiva än första generationens MMP-hämmare.”
• I Socialstyrelsens State of the Art för reumatoid artrit från år 2000 (7) står:
   “Minocyklin är ett tetracyklinderivat som i experimentella studier visats sig vara en effektiv hämmare av leddestruktiva metalloproteaser. I kliniska studier (8) har minocyklin visat inflammationshämmande effekter överlägsna placebo medan effekt på leddestruktion ännu ej har påvisats.”
  samt
  ”Proteashämning:
  Ett naturligt mål för biologisk behandling är att hämma de proteaser som ansvarar för brosk- och bennedbrytning. Förutom att detta i viss utsträckning kan ske indirekt via nedreglering av proinflammatoriska cytokiner (visat för TNFalfa) försöker man finna medel med direkt verkan på proteaser. I försök in vitro och i djurmodeller har man nått viss framgång med exogen tillförsel av inhibitorer (TIMP) och med stimulering av egenproduktionen av proteashämmare med retinoider.
  Ett annat sätt kan vara att tillföra tetracykliner som i djurförsök har en dokumenterad proteas-hämmande effekt. Minocyklin kan, som ovan nämnts, tänkas vara ett sådant alternativ. “
• I Apotekarsocietetens tidning Läkemedelsvärlden nr 3 2002 upprepas:
  ”Framtida behandling
  Ett naturligt mål för biologisk behandling är att hämma de proteaser som ansvarar för brosk- och bennedbrytning. Förutom att detta i viss utsträckning kan ske indirekt via nedreglering av proinflammatoriska cytokiner (visat för TNF-alfa) försöker man finna medel med direkt verkan på proteaser. I försök in vitro och i djurmodeller har man nått viss framgång med exogen tillförsel av inhibitorer (TIMP) och med stimulering av egenproduktionen av proteashämmare med retinoider. Ett annat sätt kan vara att tillföra tetracykliner som i djurförsök har en dokumenterad proteashämmande effekt. Minocyklin kan tänkas vara ett sådant alternativ.”

Minocyklin saknas även i EULAR-s rekommendationer (9). Vid framtagning av dessa rekommendationer anges att man har sökt i bl.a. PubMed och Medline för att finna engelskspråkiga studier tom 2005. 284 studier har utvärderats. Bakom rekommendationerna står en experkommitté med 14 reumatologer från 10 länder.

I ACR Guidelines(2) refereras till studier som ger vetenskapligt belägg för rekommendationen av minocyklin:
“Tetracyclines. Recently, randomized doubleblind, placebo-controlled trials have  demonstrated the efficacy of minocycline in improving the clinical parameters of RA (10, 11, 12, 8). Importantly, one trial showed long-term benefit of minocycline and a decrease in radiographic progression in a subset of patients who were positive for the HLA shared epitope (HLA–DR4+)” (13).

O´Dells studie som redovisades 1997(12) visade att när minocyklin användes som första/inledande medicinering på patienter med positiv reumatoid faktor så uppnådde 65% av patienterna minst 50% förbättring efter 3 månader.

Andra studier visar att RA-patienter som haft sjukdomen längre också kan bli hjälpta. Men bäst resultat får de som inte haft sjukdomen så länge.

O´Dell anser att en del av minocyklinets framgång beror på undanröjandet av ospecifika infektioner(14).

En brist i den inledande diagnostiseringen vid RA anser jag vara att man inte söker efter infektioner. Minocyklin är effektivt mot många bakterier och andra organismer. Därför borde minocyklin provas innan man börjar med immunsupprimerande mediciner.

Lars Klareskog är

• medlem i ACR
• medförfattare till EULARS rekommendationer
• medförfattare till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer
• medförfattare till Svensk reumatologisk förenings behandlingsrekommendationer
• medlem i forskningsrådet

och därmed den person som bäst kan besvara denna fråga

FRÅGA 1: Varför finns inte minocyklin med i EULAR-s och de svenska behandlingsrekommendationerna?

Fråga 2

“Jag har kommit fram till att jag föredrar sjukvårdspersonal som jag kan ha en dialog
med. Jag vill få tänkbara behandlingsalternativ presenterade, gärna med en vetenskaplig bakgrund innan jag fattar mitt beslut.” Så skriver Sara Hjalmarsson, ordförande i Unga Reumatiker i Reumatikertidningen nr 1 2007.

När jag såg att minocyklin fanns i ACR guidelines och läste O´Dells studie(12) så blev jag besviken över att jag inte fått prova minocyklin tidigare.
Utdrag från artikeln om studien här på svenska och här på engelska.

FRÅGA 2 riktas till alla läkare i forskningsrådet: Om en svensk RA-patient önskar pröva minocyklin – finns det då någon eller några anledningar att inte bifalla patientens önskan.

Fråga 3

Minocyklin verkar ha tagits fram redan 1967.

Inget läkemedelsföretag har idag patentskydd för minocyklin och det finns många generika.

Jag har bara ytlig insikt i godkännandeförfarande för läkemedel men har fått uppfattningen att det är en ytterst kostsam procedur som bekostas av det läkemedelsföretag som önskar sälja läkemedlet. Läkemedelsverket har mer information om godkännandeförfarande och kostnader. 

Min uppfattning är att läkemedelsföretag främst är intresserade av att marknadsföra och bekosta godkännandekostnader för läkemedel där man är innehavare av patentskydd.

Så om minocyklin ska nå ut till RA-sjuka behövs sannolikt en annan pådrivare än läkemedelsföretag.

FRÅGA 3 riktas till Reumatikerförbundets ledamöter i forskningsrådet:
Är Reumatikerförbundet intresserat av att utgöra nav för att information och erfarenheter av minocyklin når svenska reumatiker?

Referenser